The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds stellen periphere und selektive COMT-Inhibitoren dar, welche, in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, zur Behandlung des Parkinson-Syndroms verwendet werden können. Entacapone erhöht die Bioverfügbarkeit von L-Dopa und verlängert auch dessen Wirkungsdauer.

Patentschriften enthalten jedoch keine genaueren Angaben über die Konfiguration bzw. Patentschriften durch eine Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, der durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mit HBr erhalten wird, und N,N-Diethyl- 2-cyanoacetamid. In den soeben erwähnten Patenten EP 0 426 468 und US 5,135,950 ist die polymorphe Form A von Entacapone, d. Neben der polymorphen Form A ist in den entsprechenden Patentschriften auch eine weitere polymorphe Form B erwähnt, allerdings sind keine Daten für diese polymorphe Form B aufgeführt. Formen gebracht werden kann, welche nachstehend als “Form C” und “Form D” bezeichnet werden. Die erfindungsgemässen kristalline Formen C und D von Entacapone eignen sich zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.

Form D von Entacapone und einen therapeutisch inerten Träger enthalten. Zweckmässigerweise enthalten diese Arzneimittel zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylasehemmer, wie z. Da verschiedene kristalline Formen eines pharmazeutischen Wirkstoffes in der Regel verschiedene Bioverfügbarkeiten, Löslichkeiten und Lösungsgeschwindigkeiten aufweisen, erweitern die neuen kristallinen Formen C und D von Entacapone die Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung der Patienten. So kann es für den Patienten von grossem Nutzen sein, wenn z.

D von Entacapone, gegebenenfalls in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, wie Carbidopa, bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms bzw. Die kristalline Form C von Entacapone kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Entacapone aus einem Gemisch von mindestens einem aromatischen und mindestens einem aliphatischen Kohlenwasserstoff kristallisiert. Dabei verwendet man als aromatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise Toluol und als aliphatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise n-Heptan. C erhitztes n-Heptan gibt, wobei sofort eine Kristallisation eintritt. Dabei kann man rohes oder aufgereinigtes Entacapone einsetzen. Z-Gemisch, wie es bei der Knoevenagel-Kondensation von 3 , -Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano- acetamid anfällt .

Säuren sind Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure in Gegenwart von Alkalihalogeniden und dergleichen. Herstellung der polymorphen Form D von Entacapone als Ausgangsmaterial das Produkt einer Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro- benzaldehyd und N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid in situ einsetzen. Essigsäure den Vorteil, dass sich eine nur sehr schwierig zu entfernenden Verunreinigung, nämlich die dem Entacapone entsprechende Verbindung, jedoch mit Piperidino- anstatt Diethylaminogruppe, nicht bilden kann. Weiterhin kann man diese Knoevenagel-Kondensation erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man das eingesetzte N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid durch Umsetzung von Cyanessigsäure mit Diethylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid herstellt . Dies ist gegenüber herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von N,N-Diethyl-2- cyano-acetamid insofern vorteilhaft, als niedrige Ausbeuten bzw. Der so erhaltene 3 , 4-Dihydroxy-5- nitro-benzaldehyd fällt in hoher Ausbeute an, und seine gute Reinheit erlaubt es, dass er als Rohprodukt ohne vorangehende Reinigung in die Knoevenagel-Kondensation eingesetzt werden kann.

Die Knoevenagel-Kondensation kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass man 3 , 4-Dihydroxy-5- nitrobenzaldehyd, rohes N,N-Diethyl-2-cyanoacetamid, Essigsäure und Diethylamin in Toluol erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation mittels eines Wasserabscheiders entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril versetzt, um ölige Bestandteile zu lösen. Lösung von HBr in Essigsäure versetzt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken. 1 g Aluminiumchlorid wurden in 774.

Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus 525 g Wasser und 603. Suspension im Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Anschliessend wurde die Suspension mit 475 g Wasser versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach 5-10 min unter Rückfluss liess man die Lösung langsam abkühlen, worauf ein Feststoff ausfiel. C gekühlt, bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend abgesaugt .

Beispiel 2: Herstellung- von N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid 25. 0 g Cyanessigsäure wurden in 163. Zu der erhaltenen farblosen Lösung gab man langsam 21. Anschliessend wurde eine Lösung aus 61. 06 g Ethylacetat zugetropft, wobei langsam ein Feststoff ausfiel. Ein Gemisch aus 120 g 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd, 94. 58 g Diethylamin in 432 g Toluol wurden am Wasserabscheider erhitzt.

4 g Aktivkohle zu und erhitzte 0. Die Lösung wurde in eine Vorlage mit 432 g Toluol gegeben. Nach vollständiger Zugabe gab man 43. HBr-Lösung in Essigsäure zu und liess das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das feuchte Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 67.