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Sildenafil war der erste Arzneistoff der Wirkstoffklasse der PDE-5-Hemmer. In Deutschland, Österreich und der Schweiz sind sildenafilhaltige Arzneimittel verschreibungspflichtig. Als Resultat wird beim Einsatz von Sildenafil eine normale sexuelle Stimulation zu erhöhten Blutspiegeln von cGMP im Corpus cavernosum und damit zu einer verstärkten Erektion führen. Der gleiche Wirkmechanismus trifft auch für die Substanzen Tadalafil, Vardenafil und Avanafil zu. Somit können selektive PDE-5-Inhibitoren zur Therapie der erektilen Dysfunktion eingesetzt werden.

Sildenafil wird durch Leberenzyme abgebaut und sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Wenn es mit fettreicher Nahrung eingenommen wird, ist ein verzögerter Abbau und eine verringerte Wirkung zu erwarten. Sildenafil ist in Dosen von 25 mg, 50 mg oder 100 mg peroral wirksam. Ausmaß und Dauer einer Erektion hängen vom Blutzufluss und Blutabfluss in den Schwellkörpern des Penis ab.

Die Blutzufuhr wird durch ringförmige Muskeln in der Arterienwand des Corpus cavernosum gesteuert. Untersuchungen haben gezeigt, dass Arginin die Wirkung verstärken kann. Zudem konnte bei Sildenafil eine Art Dosiseinsparungseffekt festgestellt werden. Seit 2006 ist Sildenafil unter dem Markennamen Revatio zur peroralen Behandlung der idiopathischen pulmonal-arteriellen Hypertonie bei Patienten im NYHA-Stadium II und III im Handel. Senkung des pulmonalen arteriellen Gefäßwiderstands eingesetzt.

Es gibt erste Untersuchungen, nach denen Sildenafil die Auswirkungen des bei der Krankheit Mukoviszidose durch einen Gendefekt gestörten CFTR-Proteins korrigieren kann. Ebenfalls diskutiert wird der Einsatz von Sildenafil zur Behandlung des Schlaganfalls. Doxorubicin wird in der Therapie des Prostatakarzinoms verwendet und weist als Nebenwirkung eine hohe Kardiotoxizität auf und kann im schlimmsten Fall auch Herzversagen hervorrufen. Ein weiteres Anwendungsgebiet von Sildenafil ergibt sich bei der Behandlung des Raynaud-Syndroms. Bei dieser häufigen Krankheit verengen sich die Gefäße an Fingern und Zehen wodurch sich die Durchblutung in diesen Gebieten vermindert. Es gibt Hinweise, dass die Einnahme von Sildenafil die Gefäße in den betroffenen Regionen wieder erweitert. Eine Studie an Schwangeren mit Plazenta-Unterfunktion wurde 2018 abgebrochen.

Eine Unterfunktion hemmt das Wachstum eines Ungeborenen erheblich. Durch Sildenafil sollte die Durchblutung der Plazenta gesteigert und die Entwicklung des Fötus beschleunigt werden. Fast 20 Prozent der Frauen brachten jedoch Kinder mit Lungenproblemen zur Welt, die mehrheitlich starben. 2004 entschied der Pharmakonzern Pfizer nach mehrjähriger Forschung, die Entwicklung von Sildenafil zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen der Frau einzustellen. Tests an rund 3000 Frauen mit sexuellen Funktionsstörungen hätten keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt. Nach dem großen Erfolg von Sildenafil im Einsatz bei Männern sollte eigentlich ein ähnlich gewinnbringender Markt für Frauen aufgebaut werden. Verbindung gebracht wird, hat sich seit den 90er Jahren ein Schwarzmarkt für Sildenafil und Sildenafil-haltige Produkte etabliert, die weit abseits ihrer Zulassung agieren.

So werden dem Medikament eine Reihe von Wirkungen zugesprochen, die wissenschaftlich nicht begründet sind, wie Steigerung der Libido, erhöhte Erektionsqualität oder Vergrößerung der Penislänge. Sildenafil dient genauso wie andere PDE-5-Hemmer als Verschnittmittel für MDMA, um der häufigen Nebenwirkung der erektilen Dysfunktion entgegenzuwirken. Die Beimengung zu Amylnitrit kann zu gefährlichen additiven Wirkungen führen, welche zum Tod führen können. Eine Forschungsgruppe konnte zeigen, dass Sildenafil in Wasser gelöst in der Lage ist, die Lebensdauer von Schnittblumen signifikant zu verlängern. Abgesehen von dieser Kontraindikation stellt der Einsatz bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit dann ein Risiko dar, wenn der erfolgreiche Geschlechtsverkehr für den Kreislauf eine zu hohe Beanspruchung bedeutet.