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Den Siedlern war es seitens der spanischen Krone streng untersagt, mit den englischen Protestanten Handel zu treiben. Das Verbot hatte jedoch nur wenig Wirkung. Fern vom Einfluss des Mutterlandes nahmen die Siedler den Engländern die Sklaven bereitwillig ab. Nicht lange nach Drakes Rückkehr wurde ein weiteres Unternehmen vorbereitet, diesmal durch seinen Vetter John Hawkins. Das Ziel war das gleiche wie bei der Fahrt Lovells: die Versklavung von Afrikanern, um diese, unter Umgehung des spanischen Handelsmonopols, an die Siedler in Mittelamerika zu verkaufen.

Drake wurde zu diesem Zeitpunkt zum Kapitän der nur 50 Tonnen großen Judith ernannt. Im Juni 1568 erreichte die Flotte Rio de la Hacha. Die Spanier feuerten auf die als Vorhut geschickte Judith, worauf Drake das Haus des Gouverneurs beschießen ließ. Die Engländer blockierten nun den Hafen und zwangen den Gouverneur Miguel de Castellanos zum Handel. Auf der Rückreise gerieten die Schiffe in einen schweren Sturm. John Hawkins machte Drake im Nachhinein Vorwürfe und behauptete, er habe ihn und seine Kameraden im Stich gelassen. Die Frage nach den möglichen Hilfen, die Drake mit seinem nur 50 Tonnen schweren Schiff, das nur mit sehr leichter Bewaffnung ausgerüstet und ohnehin schon mit Überlebenden der Jesus of Lübeck überladen war, überhaupt hätte leisten können, blieb unbeantwortet.

Juli 1569 heiratete Drake in der Kirche zu St. Budeaux in der Nähe von Plymouth. Die Ehe mit Mary Drake blieb kinderlos. 1570 bereitete Drake eine erste Kaperfahrt in die Karibik vor. Die Reise selbst war wohl ereignislos.

Drake behauptete später, sie habe dem Zweck der Aufklärung gedient. Kurze Zeit später, ebenfalls noch 1570, folgte eine zweite Fahrt. Hierbei verfügte Drake über die winzige Swan mit 25 Tonnen. Westindien erreichte er im Februar 1571.

Mai 1572 begann die nächste Unternehmung. Diesmal hatte Drake zwei Schiffe zur Verfügung, die Swan mit 25 Tonnen und die Pasco mit 70 Tonnen. Insgesamt befanden sich 73 Personen an Bord beider Schiffe. Darunter waren auch zwei seiner Brüder, John und Joseph. Einige Zeit nach der Ankunft der englischen Schiffe in der Karibik traf Drake auf den englischen Kapitän James Raunse. Letzterer hatte an John Hawkins’ Unglücksreise nach San Juan de Ulúa als Kommandeur des Handelsfahrers William and John teilgenommen, hatte die Reise jedoch vorzeitig abgebrochen und war nach England zurückgekehrt.

Juli 1572 zwischen 2 und 3 Uhr morgens. Nach einem kurzen Scharmützel mit der örtlichen Miliz waren Drake und seine Leute praktisch im Besitz der Ortschaft. Drake erlitt bei dem Angriff eine Schussverletzung am Bein, die er jedoch zunächst verbarg. Aufgrund des Blutverlustes brach er jedoch zusammen. Juli zogen sie sich auf die Insel Bastimentos zurück.

Zu diesem Zeitpunkt entschloss er sich, Kontakt mit den Cimarrones aufzunehmen, entflohenen schwarzen Sklaven, auf die er vorher schon vereinzelt gestoßen war und die zu jener Zeit eine erheblich größere Gefahr für die spanischen Kolonisten darstellten als die gelegentlichen Piratenüberfälle oder die Indios, mit denen Drake ebenfalls in Berührung kam. Drakes Bruder John brach zusammen mit Diego auf, um nach den Cimarrones zu suchen. Nachdem der Kontakt hergestellt war, trafen zwei Gruppen von Cimarrones ein. September wurde eine Allianz geformt, und die Ausarbeitung detaillierter Pläne begann. Den Herbst 1572 verbrachten Drake und seine Leute damit, den Hafen von Cartagena praktisch zu blockieren.

Dabei achtete er immer darauf, dass die Gefangenen sicheres Land erreichten. Dabei mussten sie gelegentlich vor dem unbändigen Hass der Cimarrones geschützt werden, die den Spaniern gegenüber keinerlei Zuneigung verspürten. Das Schiff hatte eine Ladung Gold und Silber an Bord. Drake wandte sich nun seinem eigentlichen Ziel zu. Er plante einen Überfall auf einen der regelmäßigen Karawanentransporte, der über den Isthmus von Panamá Gold und Silber an die Karibikküste zur Verschiffung nach Spanien transportierte. Ungefähr zu diesem Zeitpunkt zeigten die Cimarrones Drake einen hohen Baum, in den sie Kletterrungen eingeschnitten hatten. Der Baum wurde von ihnen als Beobachtungsturm genutzt.

Von diesem Baum konnte Drake auf der einen Seite die Karibik sehen und auf der anderen Seite Panamá und den Pazifischen Ozean. Nachdem die Cimarrones durch einen Spion herausgefunden hatten, dass der Schatzmeister von Lima im Begriff war, Panamá mit einer Karawane zu verlassen, bereitete Drake einen Hinterhalt vor. Einige Meilen von Venta Cruces entfernt versteckten die Engländer und ihre Verbündeten sich beidseits des Trampelpfades, der Panamá und Venta Cruces verband. Um sich in der Dunkelheit erkennen zu können, trugen sie weiße Hemden über ihrer Kleidung.